Los hermanos siameses Bo y Walt, unos extraordinarios deportistas, se sienten también orgullosos de su restaurante de comida rápida. Cuando Walt, que quiere ser actor, decide cumplir su sueño, convence a Bob para que lo acompañe a Los Ángeles. Allí entablan amistad con una sensual vecina que ayuda a Walt a conseguir un agente; lo malo es que éste sólo le ofrece un trabajo en una película pornográfica. Las cosas cambian cuando conocen a la mítica diva Cher. Ésta, descontenta con su nueva serie de televisión, intenta sabotearla y para ello contrata a Walt como coprotagonista. Sorprendentemente, el programa lejos de fracasar se hace muy popular.

Roy Munson (Woody Harrelson) es el nuevo campeón de bolos de Iowa. Tras su primer torneo como profesional, intenta timar a unos incautos, pero las cosas salen mal y pierde una mano. Veinte años después, Roy sobrevive como puede vendiendo suministros en las boleras, pero, un día, conoce a Ismael Boorg (Randy Quaid), un jugador de bolos amish, y tratará de embaucarlo para ganar dinero.

Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Harry tiene una hija a la que apenas conoce y, necesitando un trasplante de riñón, intenta localizarla para pedirle que le done uno de los suyos. Para esta aventura necesitará la ayuda de su inseparable Lloyd. Sin embargo, éste no se encuentra en muy buen estado físico ni psicológico desde que Mary le rechazó. Harry tendrá que prepararle antes de vivir numerosas aventuras durante el viaje.